结直肠癌是威胁人类健康的主要恶性肿瘤之一，全球癌症统计数据显示，2022年全球新发癌症 1996 万例配资网官网最新信息，结直肠癌仍是发病率居前三的恶性肿瘤。国家癌症中心基于肿瘤登记及随访监测发布了2022年中国恶性肿瘤疾病负担情况，新发结直肠癌病例数位居第二，达 52 万例（男性 31 万例，女性 21 万例），死亡病例为 24 万例。结直肠癌治疗已迈入精准化、个体化时代，分子标志物检测作为精准治疗的基石，在结直肠癌临床诊疗中发挥着日益重要的作用。
针对基因检测在结直肠癌患者精准诊疗中的价值，小编整理了几个问题：1.最新CSCO结直肠癌指南在病理学诊断原则中推荐进行哪些基因检测？2.为何建议所有新确诊的结直肠癌患者进行MMR/MSI检测？3.结直肠癌患者免疫治疗为何需要关注POLE/POLD1基因突变检测？4.结直肠癌患者为何还需关注融合变异检出？5.ctDNA MRD检测是指什么，在结直肠癌中有何临床意义？
本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了安阳市第一人民医院——尤洁教授，针对上述问题做了简要解答。
展开剩余90%尤洁 教授
河南省安阳市人民医院消化内科消化肿瘤亚学组负责人
新乡医学院兼职讲师
河南省健康促进会消化分会委员
安阳市医学会消化学会委员
安阳市医学会消化内镜学会委员
安阳市抗癌协会肿瘤内镜学分会委员
绘真：1.最新CSCO结直肠癌指南在病理学诊断原则中推荐进行哪些基因检测？
尤洁教授：结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，国家癌症中心发布了2022年中国恶性肿瘤疾病负担情况，新发结直肠癌病例数位居第二，达 52 万例，死亡病例为 24 万例。从这些数据可以看到，我国结直肠癌新发病例和死亡人数已居世界前列，疾病负担持续加重，严重威胁民众健康。这既给防控工作带来巨大的挑战，也对综合诊疗水平提出了更高的要求。
结直肠癌诊疗已经迈入精准化、个体化时代，分子病理检测在结直肠癌的精准诊疗中发挥着至关重要的作用。国内外指南和专家共识也早已将分子病理检测纳入患者诊疗中。最新的2025 CSCO结直肠癌指南在病理学诊断原则部分指出，对于根治术标本，推荐MMR蛋白表达/MSI、RAS和BRAF基因突变检测；而对于转移性结直肠癌手术/活检标本，除了上述标志物外，还推荐了HER-2状态、NTRK融合、RET融合和POLE/POLD1基因突变检测。
此外，其他分子标志物如ROS1、PTEN和PIK3CA等，也在结直肠癌相关临床试验中进行了探索。例如，最近发表在CLINICAL CANCER RESEARCH杂志上的一项研究表示，在手术切除的PIK3CA突变结肠癌患者中，阿司匹林辅助治疗改善了与临床相关的无病生存期和疾病复发时间。
绘真：2.为何建议所有新确诊的结直肠癌患者进行MMR/MSI检测？
尤洁教授：在结直肠癌患者中，具有dMMR/MSI-H表型的病例大约占总数的 15%，该表型是结直肠癌发生与发展过程中的重要分子通路。
MMR/MSI检测可指导患者术前新辅助治疗：对于无须急诊处理症状的cT4b结直肠癌患者，若为dMMR/MSI-H表型，可先行免疫检查点抑制剂治疗，然后在进行根治性手术； 若为pMMR/MSS表型，先行 2-3 个月新辅助化疗，再进行根治性手术。
MMR/MSI检测可指导患者术后辅助治疗：II期结直肠癌患者中，dMMR/MSI-H表型的肿瘤通常预后较好，对氟尿嘧啶类单药辅助化疗不敏感，甚至可能无法从中获益，反而可能增加不良反应风险。因此，检测结果可帮助这类患者避免不必要的辅助化疗，减少过度治疗。
MMR/MSI检测可指导患者免疫治疗：MMR/MSI是转移性结直肠癌患者的免疫治疗疗效预测因子。在一线治疗中，指南早已将帕博利珠单抗作为I级推荐；另外，CheckMate 8Hw研究证实，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫治疗对比标准化疗带来的无进展生存期延长。该适应症已相继在国内外获批上市，最新CSCO指南也将其改为I级推荐。
此外，MMR/MSI检测不仅为患者的预后评估以及个体化治疗策略的制定提供帮助，还对林奇综合征的筛查和诊断具有重要意义。
绘真：3.结直肠癌患者免疫治疗为何需要关注POLE/POLD1基因突变检测？
尤洁教授：从基因功能异常角度，POLE和POLD1基因具有校对功能，能纠正DNA复制错误。可一旦其核酸外切酶功能区发生致病性变异，校对功能丧失，会引发大量单核苷酸变异，致使肿瘤突变负荷剧增，这为免疫治疗创造了潜在作用靶点。
从预测免疫疗效层面，越来越多研究表明，POLE/POLD1基因突变是继dMMR/MSI-H后，预测泛瘤种免疫治疗生存获益的新指标。携带这类突变的结直肠癌患者，因校对功能异常产生大量新抗原，刺激免疫反应，对免疫检查点抑制剂治疗反应比较良好。比如2025 CSCO结直肠癌指南就在姑息治疗组三线方案当中，针对MSS或MSI-L/pMMR且携带POLE/POLD1致病突变的患者，无论RAS和BRAF状态如何，III级推荐增加了PD-1抑制剂±CTLA-4抑制剂。此外，有研究显示，2 例POLE致病性突变的大体积局部晚期结直肠癌患者，经新辅助免疫治疗，分别达到了病理完全缓解和临床完全缓解。
预后评估方面，携带POLE/POLD1突变的II-III期结直肠癌患者预后更佳。知晓患者的基因突变状态，有助于医生判断病情发展，制定更适宜的治疗和随访计划。此外，体细胞POLE致病性变异发生概率约 2%-8%，多见于MSS/pMMR表型患者，体细胞POLD1致病性变异虽罕见但同样值得关注。临床实践中，准确评估POLE/POLD1突变位点对用药指导意义重大。
绘真：4.结直肠癌患者为何还需关注融合变异检出？
尤洁教授：CSCO指南推荐转移性结直肠癌患者进行NTRK和RET融合检测。在转移性结直肠癌患者中，NTRK基因融合的发生率为 0.5%-2.0%，RET融合的发生率极低（<1%）。然而NTRK融合及RET融合在MLH1启动子高甲基化且RAS/BRAF 野生型的dMMR/MSI-H结直肠癌患者中高度富集。因此，结合MLH1启动子甲基化和/或RAS/BRAF基因突变检测结果，可以有效富集NTRK融合和RET融合患者，提升检测效率。
NTRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼已在国内获批用于携带NTRK融合实体瘤患者的临床治疗，并且纳入国家医保。2022 年 9 月，FDA加速批准塞普替尼用于RET融合局部晚期或转移性实体瘤成年患者。
因此，NCCN指南也推荐转移性结直肠癌患者进行NTRK融合和RET融合检测，为患者增加靶向治疗机会。
绘真：5.ctDNA MRD检测是指什么，在结直肠癌中有何临床意义？
尤洁教授：分子残留病灶（MRD）也称微小残留病灶或可测量残留病灶。在实体瘤中，MRD通常指分子残留病灶，即通过循环肿瘤DNA（ctDNA）等肿瘤来源的分子异常，发现影像学或传统实验室方法不能发现的潜在病灶，代表着肿瘤的持续存在和临床进展可能。MRD检测的适用人群包括接受了根治性手术切除/放化疗的患者，以及经过系统治疗后达到临床完全缓解的晚期患者。目前，基于杂交捕获的NGS是ctDNA MRD的主流检测方法，主要采用 2 种检测策略，肿瘤组织先验方法（tumor-informed）和肿瘤未知方法（tumor-agnostic/naïve）。而指南指出，优先使用肿瘤组织先验方法，包括事先通过全外显子测序或大panel的肿瘤组织检测，获取其基因突变信息，并依此制定个体化检测方案。
对于结直肠癌，指南推荐：考虑对I-III期结直肠癌根治术后患者行ctDNA MRD检测，以监测预后和提示复发风险，并具有指导II期结肠癌患者术后辅助化疗的潜在价值。有研究显示，I-III期右半结肠癌患者术后ctDNA MRD与早期复发密切相关，检出阳性的患者 100% 复发！另一项研究纳入了 190 例接受手术切除且未进行任何术前化疗的结直肠癌肝转移患者，MRD窗口期（术后 2-10 周至辅助治疗开始前）的ctDNA阳性率为 32.1%。MRD阳性患者从术后辅助化疗中显著获益，而MRD阴性患者未观察到显著的获益。该研究表明MRD可用于筛选能从术后辅助化疗中获益的患者亚组。今天我的分享就到这里，谢谢大家！
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